Li-Fraumeni综合征与癌症

Li-Fraumeni综合征(李法美尼综合症,Li-Fraumeni syndrome, 简称LFS)是一种家族性遗传病,在人群中的发病率可高达1/20000。它的遗传方式是常染色体显性遗传,突变基因为TP53,位于17号染色体17p13。

Li-Fraumeni综合征是癌变率最高的遗传病之一,LFS患者患相关癌症的风险在30岁前约为50%,在60岁前约为90%。女性LFS患者患癌风险比男性高,女性患癌风险至少是90%,男性LFS患癌的风险少于70%。而且LFS患者一生中可能罹患不止一种癌症,约有57%的LFS患者会罹患第二种癌症,约有38%的LFS患者会罹患第三种癌症。

所以如果在生育前被确诊为LFS,最好不要生育后。LFS家系中的成员大多会罹患癌症,虽然他们罹患的癌症种类可能各不相同,但是罹患癌症的根本原因都与TP53​突变有关。

LFS患者相关的最常见的恶性肿瘤包括:骨与软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤,以及肾上腺皮质癌。除此之外,LFS和类似LFS(即LFL)家族成员中还有罹患结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、性腺生殖细胞肿瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、神经母细胞瘤(NB)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾细胞瘤(WT)以及其他肾脏癌症的风险。迄今为止,基本上只有尤文肉瘤没有在LFS家系中出现过,其余肿瘤都在LFS家系中报道过。

LFS患者患癌风险之所以如此之高,是因为LFS患者存在人类关键性抑癌基因TP53基因的突变,目前约有70%的LFS家系中发现了TP53突变。TP53基因位于17号染色体上,是人类基因组中重要的抑癌基因,在所有的恶性肿瘤中,有超过一半的会出现该基因的突变。

人类基因组中存在原癌基因和抑癌基因,原癌基因是导致癌变的罪魁祸首。但是我们在漫长的生命长河中,也进化出了与原癌基因相抗衡的抑癌基因,野生型TP53就是其中最重要的一员。体型庞大的大象之所以不容易患癌,是因为大象的基因组中有20个TP53的拷贝,而正常人类只有2个TP53的拷贝,LFS患者就连这2个TP53基因也发生了突变。所以LFS患者体内丧失了抑制原癌基因的机制,容易发生癌变就在所难免。

LFS综合诊断的标准为:1.先证者(即家族中第一个被确诊为某种遗传病的人)在45岁前患有肉瘤;2.一级亲属在45岁前患有任何癌症;3.一级或二级亲属在45岁前有任何癌症或在任意年龄有肉瘤。

类似LFS(即LFL)综合征的诊断标准为:1.先证者有任意儿童癌症或肉瘤,脑肿瘤,或45岁前患肾上腺皮质肿瘤;2.一级或二级亲属在任何年龄患典型的LFS癌症;3.一级或二级亲属在60岁前患任何癌症。

LFS患者子代罹患癌症的比例高,而且偏年轻化。我们会经常发现一些“癌症家庭”,在这样的家庭中,大多数成员都会在某个年龄罹患癌症,家系中先天性17P缺失的患儿还存在发育迟缓的等医学问题。通过基因检测技术可以确定一个人是否发生TP53基因突变,对TP53基因突变的患者现在也有一些针对性的治疗方案。

LFS患者如果合并出现其他高危致癌因素,如吸烟、饮酒和长期接触致癌物(如辐射线)等,患癌风险会大幅提升,而且患癌年龄也会提前。如果家族被确定为LFS家系,则家族成员从30岁开始即应定期进行早期癌症筛查,早发现早治疗是延长寿命的关键。但即便在原位癌期间就已经发现了癌变并做了根治性治疗,此后仍然需要定期进行早期癌症筛查,因为还有很大的罹患第二种和第三种癌症的可能。

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