癌生物学 ⁽⁴⁾

一切生命体都在不断的进化，生命体的各种细胞也在不断的进化，进化的本质是生命体对环境的适应性在发生改变。癌细胞也并不例外，尽管进化逆转现象的确存在，但是正如人类无法逆转成我们的祖先南方古猿一样，癌细胞也无法逆转成正常细胞——因为二者的基因组都发生了很大的改变。所以那种鼓吹将癌细胞劝降，让其转化为正常细胞的理论，在目前阶段还是异想天开的天方夜谭，提倡这种观点的人对生物学常识可以说一无所知。只要稍有一些生物学常识，便会知道这样的观点纯属胡说八道。但遗憾的是仍然有不少缺乏生物学常识的人，信奉这种错误的观点。癌细胞一旦在多细胞生命体中产生，它就会像其他细胞一样，努力演化出更强的适应环境（包括机体内环境和自然环境）的能力，壮大自己。这从本质上与我们人类的祖先进化出直立行走和使用工具等能力没有什么两样，因为只有这样，我们才能在环境中生存下来。按照进化论的观点，自然界的进化大多是依靠自然选择完成的。但自人类掌握了生物进化的一般规律后，有一部分进化是通过人工选择完成的。举例来说，我们人类驯化了许多农作物和动物，这些被人类驯化的农作物和动物的进化就是通过人工选择来实现的。农民们会挑选出最好的大豆种子，种出产量高、口感好、营养价值丰富的大豆，这个驯化大豆的过程就是一种人工选择。我们在治疗癌症的过程中，实际上也是在无意间对癌细胞进行人工选择。我们通过各种抗癌手段来消灭癌细胞，促使癌细胞为了自我的生存，进化出更强的生存能力来，能够逃避人类的各种医学手段对其造成的毁灭性打击，生存下来并且不断分裂，繁殖出生存能力越来越强的后代，最终导致人类现有的医学手段无法控制它们，治疗以失败告终。这是许多癌症患者的命运。所以对于恶性程度很高的癌症患者，治疗究竟是有益的还是有害，还很难说。有许多患者的治疗促进了癌细胞的进化，为癌细胞选择出了生存能力更强的后代，导致他们体内的癌症发展的速度比未治疗前更快。在这方面，新冠病毒是一个很好的例子。不断变异的新冠病毒，传播能力越来越强，我们人类对它的阻击加快了病毒变异的速度。不过单就新冠病毒而言，这种变异并不一定全部是坏事，因为变异后的病毒的毒力在减弱。癌细胞则不一样，一旦癌细胞在我们体内进化出更强大的后代，那么它们对生命体的破坏就会更大。因为肿瘤本身不像病毒和细菌造成的疾病，肿瘤是一种占位性病变，肿瘤越大，增长的速度越快，其破坏作用也就会越大。由于广泛存在的进化现象，人类与疾病的斗争似乎不会有终点。抗生素的出现，曾经让我们人类一度觉得可以消灭传染病。1969年，美国卫生及公共卫生部部长曾信心十足地说，是“合上传染病这本书”的时候了，因为那时候在发达国家，大部分细菌性疾病被抑制。时隔半个世纪再来看他说的这句话，就会知道是多么的狂妄自大。那个年代，淋病和梅毒等性病也因为抗生素的出现而被遏制，这直接促进了西方的性解放运动。但正如我们所知道的，到了今天，造成肺结核和梅毒等疾病的细菌正在卷土重来，而且它们已经进化出了可以耐受青霉素、红霉素、万古霉素等曾经击败过它们的抗生素的能力，人类再次面临新的危机。金黄色葡萄球菌和幽门螺杆菌等致命或致癌的病菌也进化出了超强的耐药能力，艾滋病也对抗艾药呈现了越来越强的耐药性。癌细胞在我们体内的进化也面临着同样的局面，有些生物制药公司宣称，它们接近发明出可以预防和治愈癌症的疫苗或药物，但我们只要看看新冠变种病毒的免疫逃逸能力，便不难想象癌细胞也可以做到。所以那种认为有朝一日可以一劳永逸的彻底消灭癌症的想法，只能是一厢情愿。如果我们能从进化的视角去理解癌症，我们对癌症的态度也许就会更理性。在癌症发展到显而易见的不可能治愈的程度时，避免促进癌细胞进化出生存能力更强的子代，对患者的帮助或许更大。晚期恶性肿瘤患者放弃激进的治疗方案，采取温和的对症处理，生存期往往更长，生存质量也更好。如果能够帮助患者有针对性的改进其机体内适合癌细胞发展的内环境——比如帮助患者戒掉吸烟、喝酒、嗜食腌制食品、熬夜等不良习惯，减轻其遭受的毒性压力和环境污染，就能更进一步的延缓患者病情的发展。毕竟，细胞癌变这个过程是机体在对环境的一种适应性改变，长期的不良刺激会导致体内细胞发生突变。这些突变的增生细胞最初的本意也许只是为了弥合伤口，如果我们减弱了环境对机体的刺激，癌细胞增生的速度就会减缓，甚至停止。按照整体论的观点，放弃对晚期癌症治愈的幻想，从整体上来调整患者的各种状况，减轻其并发症，理论上说是可以改善患者的生存质量，促使癌细胞进入或尽可能接近休眠状态，延缓肿瘤的进展，达到延长患者的寿命的目的。这样的治疗癌症的思路或许比各种层出不穷的新技术和灵丹妙药更有价值。

过去，癌症生物学界普遍的共识是，原癌基因的激活和抑癌基因的失活导致了癌变。但近年来的一些研究显示，除了原癌基因和抑癌基因，还有一种基因同样对癌症的发生和发展起到了重要作用，这就是ATAD2基因，一种能提升致癌能力的基因。 2021年，《科学》杂志公布了癌症生物学方面的一项重磅研究成果，纪念斯隆凯特林癌症研究中心（MSK）的研究人员在MSK 癌症生物和遗传学大佬 Richard M. White 教授的带领下，在黑色素瘤斑马鱼模型中找到了控制黑色素瘤形成的“必需基因”——ATAD2基因。 他们在斑马鱼黑色素瘤易感模型中发现，敲除 ATAD2 基因，即使存在诸多原癌基因和抑癌基因的突变，细胞依旧无法癌变形成肿瘤，而添加…

Lynch综合征是一种常见的常染色体显性遗传病，是DNA错配修复基因发生胚系突变的结果，也被称为HNPCC综合征。Lynch患者一生中患结肠癌的风险约为70－80%，Lynch综合征占所有结直肠癌的2%－4%，临床可通过检测MSH6、MSH2、MSH1、PMS2和TACSTD1基因来确诊。携带MLH1或MSH2突变的患者患结直肠癌的风险最高，平均发病年龄为44岁。 Lynch综合征通常分为Ⅰ型和Ⅱ型两个类型，Ⅰ型患者携带MLH1或MLH2突变，其余为Ⅱ型患者。Ⅰ型主要表现为家族聚集性结直肠癌，Ⅱ型还伴有各种肠外器官的恶性肿瘤，比如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、肝胆管癌、泌尿系统恶性肿瘤等。尚有少量Lynch综合征患者患皮肤癌（如皮肤腺癌、角化棘皮瘤和上皮瘤等）和脑肿瘤（通常是脑胶质母细胞瘤）。所以在早期筛查时，Ⅰ型患者可只筛查结直肠癌，Ⅱ型患者则应同时筛查子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等。 子宫内膜癌为女性Lynch综合征患者在肠癌之外，患病率最高的一种癌症，约30－60%的Lynch综合征患者患子宫内膜癌，平均发病年龄为46－62岁。Lynch女性患者还易患卵巢癌，卵巢癌的发病率为9%－12%，平均发病年龄为42岁。笔者曾经治疗过一例Lynch综合征患者，该患者同时罹患两种原发癌：结肠癌和子宫内膜癌，其家族中多名成员均在40－50岁之间罹患结直肠癌。 Lynch综合征患者终身患肠型胃癌风险也很高，在胃癌高发国家的风险最高，在日本，大部分Lynch综合征患者首次被诊断为胃癌，而非结直肠癌。整体来说，Lynch综合征患者罹患胃癌的风险为11%－19%。 如果一个家族中有三名或以上的家系成员患有结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、肝胆管癌、肾盂或输尿管癌，则该家族的直系亲属有很高的罹患Lynch综合征的风险。有条件者宜于40岁前进行基因测序，确定是否患有Lynch综合征，并定期进行肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等癌症的早期筛查。早期筛查是尽早发现癌症，为手术根治癌症争取机会的最有效的办法。 尽管Lynch综合征也叫遗传性非息肉性结直肠癌，但是Lynch综合征患者的肿瘤却通常起源于结肠息肉，只是这些息肉大多数是扁平的腺瘤，结肠镜检查时很难发现。这种扁平的恶性腺瘤很容易在短期内发生转移，所以Lynch综合征患者在30－40岁之间应该保证每两年至少做一次肠镜检查，在40岁后应该保证每年至少做一次肠镜检查，如有多名直系亲属罹患结直肠癌，则在40岁后可考虑每年2次肠镜检查，以尽早发现早期癌变。胃镜检查可以每1－2年做一次，以尽早发现胃癌。 女性Lynch综合征患者还需要定期进行子宫内膜癌和卵巢癌的筛查工作，建议每1－2年做一次子宫内膜癌和卵巢癌的筛查。子宫内膜癌主要通过彩超和妇科检查来筛查，若发现子宫内膜增厚，可采取诊断性刮宫。卵巢癌可通过子宫附件彩超、盆腔CT或盆腔磁共振来筛查。这两种妇科肿瘤也可以结合相关的肿瘤标志物来进行筛查，如CA125。但是有些患者的肿瘤标志物并不敏感，所以不能单独依靠肿瘤标志物来筛查子宫内膜癌和卵巢癌。 Lynch综合征患者也还可能会其他的肿瘤，如小肠癌、肝胆管癌、输尿管及肾盂移行癌、胰腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等，但是这些肿瘤发病率并不高。所以做癌症筛查时，可以不必每年筛查这些癌症，以免增加经济负担。但可以考虑在40岁后每3年筛查一次上述癌症。

Li-Fraumeni综合征（李法美尼综合症，Li-Fraumeni syndrome, 简称LFS）是一种家族性遗传病，在人群中的发病率可高达1/20000。它的遗传方式是常染色体显性遗传，突变基因为TP53，位于17号染色体17p13。 Li-Fraumeni综合征是癌变几率最高的遗传病之一，LFS患者患相关癌症的风险在30岁前约为50%，在60岁前约为90%。女性LFS患者患癌风险比男性高，女性患癌风险至少是90%，男性LFS患癌的风险少于70%。而且LFS患者一生中可能罹患不止一种癌症，约有57%的LFS患者会罹患第二种癌症，约有38%的LFS患者会罹患第三种癌症。 所以如果在生育前被确诊为LFS，最好不要生育后代。LFS家系中的成员大多会罹患癌症，虽然他们罹患的癌症种类可能各不相同，但是罹患癌症的根本原因都与TP53突变有关。 LFS患者相关的最常见的恶性肿瘤包括：骨与软组织肉瘤、乳腺癌、脑瘤，以及肾上腺皮质癌。除此之外，LFS和类似LFS（即LFL）家族成员中还有罹患结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、性腺生殖细胞肿瘤、白血病、淋巴瘤、肺癌、皮肤癌（非黑色素瘤）、神经母细胞瘤（NB）、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、肾母细胞瘤（WT）以及其他肾脏癌症的风险。迄今为止，基本上只有尤文肉瘤没有在LFS家系中出现过，其余肿瘤都在LFS家系中报道过。 LFS患者患癌风险之所以如此之高，是因为LFS患者存在人类关键性抑癌基因TP53基因的突变，目前约有70%的LFS家系中发现了TP53突变。TP53基因位于17号染色体上，是人类基因组中重要的抑癌基因，在所有的恶性肿瘤中，有超过一半的会出现该基因的突变。 人类基因组中存在原癌基因和抑癌基因，原癌基因是导致癌变的罪魁祸首。但是我们在漫长的生命长河中，也进化出了与原癌基因相抗衡的抑癌基因，野生型TP53就是其中最重要的一员。体型庞大的大象之所以不容易患癌，是因为大象的基因组中有20个TP53的拷贝，而正常人类只有2个TP53的拷贝，LFS患者就连这2个TP53基因也发生了突变。所以LFS患者体内丧失了抑制原癌基因的机制，容易发生癌变就在所难免。 LFS综合征诊断的标准为：1.先证者（即家族中第一个被确诊为某种遗传病的人）在45岁前患有肉瘤；2.一级亲属在45岁前患有任何癌症；3.一级或二级亲属在45岁前有任何癌症或在任意年龄有肉瘤。 类似LFS（即LFL）综合征的诊断标准为：1.先证者有任意儿童癌症或肉瘤，脑肿瘤，或45岁前患肾上腺皮质肿瘤；2.一级或二级亲属在任何年龄患典型的LFS癌症；3.一级或二级亲属在60岁前患任何癌症。…