PD-1 ⁽⁴⁾

近日，美国前总统吉米·卡特的孙子、48岁的杰森·卡特对外界讲述了他爷爷进入临终关怀阶段后的生活情况。杰森表示，现年99岁的吉米·卡特的精神状态今非昔比，老人家并不能保证每日都处于苏醒状态。他经常昏迷不醒，以至于其子孙们去看望他的时候，也不能保证可以和他沟通。 据称，吉米·卡特从去年11月，其爱妻罗莎琳去世后，身心健康就每况愈下，很快就进入到意识不清的临终关怀状态。吉米·卡特与其妻罗莎琳的婚姻维系了77年，罗莎琳的去世给吉米·卡特带来了沉重的打击，一蹶不振，这个直到90出头仍然精神矍铄的老人的生命终于也要走向了尽头。 吉米·卡特除了担任美国第39任总统外，还因其抗癌明星的身份而广为人知。吉米·卡特在2015年被诊断出恶性黑色素瘤，这是一种发展速度很快的癌症。吉米·卡特在接受传统的放射治疗后，采用最新的PD-1治疗，其体内的癌细胞彻底消失，他从黑色素瘤中痊愈过来。此后，卡特积极地为无家可归的穷人募集善款，替他们建房子。 吉米·卡特的治疗效果鼓舞了许多癌症患者，PD-1（免疫抑制治疗）也因为卡特的疗效而受到更多关注，成为癌症治疗领域的最热门的新技术，许多介绍PD-1治疗的文章都在以卡特的疗效为例。这种新技术的确给部分患者带来了福音，但是随后其较低的临床疗效和较大的副作用也陆续见诸于报道。卡特是癌症患者中的幸运儿，他的确被治愈了。 卡特的一生是积极乐观的一生，直到晚年，他仍然保持着旺盛的生命力。吉米·卡特的孙子杰森表示，卡特在90多岁时仍然自己动手修理自家的老房子，晚年的卡特回到了乡下，住在一个人口总数不到600的美国小镇，他和罗莎琳就在这间老房子里安享晚年。生命垂危的吉米·卡特已经写好了将自己的房子捐赠出去的遗嘱，他去世后，这间老房子将会被改建为博物馆或公园设施。 卡特的一生非常精彩，他于1924年10月1日出生于美国佐治亚州普兰的一个花生农场主家庭，他的父亲从事农业和商业，曾担任过州议会议员。卡特曾在佐治亚州西南大学和理工学院读书，后又入马里兰州美国海军军官学校，并在那里获得理学学士学位，随后在海军服役7年。 50年代初，卡特参加了美国第一批核动力潜艇的研究工作，并很快成为核反应炉技术专家，他参与处理了1952年12月发生在加拿大的乔克河实验室核反应堆氢气爆炸事故。卡特从部队退役后，子承父业，回到自己的家乡做过一段时间的农场主。 在回到家乡后，卡特像他父亲一样一边务农经商，一边在佐治亚州议会参政，并一步步成为州长。1976年，卡特作为美国民主党候选人，在竞选中战胜福特，成为美国第39任总统。中美两国是在卡特担任总统期间实现外交关系正常化的。卡特虽然在任上政绩不佳，但卸任后的卡特积极参加各种政治活动，推动国际社会朝向更和平的方向发展，获得了全世界人民的尊重。 癌症并非不可战胜，但也并非所有癌症患者都能战胜癌症，卡特是癌症患者中的幸运儿。卡特罹患癌症后不顾已经进入老迈之年，并未沉浸在痛苦之中，依然积极地参与各种社会活动，为实现“安得广夏千万间，大庇天下寒士俱欢颜”的梦想而奋斗，这种强大的精神和生存意志，可能也是他能从癌症中痊愈的重要原因之一。

这几年PD1免疫治疗发展迅猛，作为肿瘤类疾病的新疗法，它深受临床医生和患者欢迎，肿瘤科医生和肿瘤患者及家属都对它抱了很大的期望，希望用免疫治疗来解决癌症问题。但实践中问题也不断。 在知乎“怎么看PD1免疫疗法”这个问题下面，有许多回复，这些回复中有一些临床实践一线的专业人士的回复，值得重视，比如下面这两条。 我在写完上一篇《伊匹木单抗引起的过度免疫反应》后，突然想起来去年我曾治疗过的一个脂肪肉瘤患者宋某也去做了PD1治疗，就想问问他的情况怎么样。结果问了另外两个知道他的情况的脂肪肉瘤患者，他们告诉我今年春节前后这位网名叫“韩信”的脂肪肉瘤患者就已经去世了。 这个1981年出生的年轻脂肪肉瘤患者最早是在2017年11月10日找我做中医治疗的，但看过一次后，没有坚持服用中药，应该是因为对中医的信心不足。2019年4月14日他再次找到我，那时候已经复发转移了，他告诉我初诊后只吃了半个月药就停了，这次他希望用中医治疗。不过经过中医治疗后，他的肿瘤虽然停止了生长，但是这疗效并不能令他满意，他希望尽快缩小肿瘤。因为他的肿瘤有将近十公分，他担心后面如果控制不住会危及他的生命。 他的心情我很理解，所以他后来在北京某医院做了手术，我也支持他的选择。遗憾的是手术切除不到一个月，肿瘤复发，复发的肿瘤比之前的更大。自那以后，他选择了化疗，后来又尝试免疫治疗，用的国产的PD1结合化疗（化疗方案是脂质体阿霉素+达卡巴嗪），2021年年初治疗，不到一年去世。 我不知道他为什么会这么快去世，他的病情本不应该进展得这么快，也不知道他去世前是否出现过PD1的副作用，因为他在更换治疗方案后与我没交流。与他差不多时间找我治疗的另一个湖南脂肪肉瘤患者采用的是纯中医治疗，至今存活，肿瘤基本维持原状，我之前写过一篇《用中药汤芳缓解脂肪肉瘤癌痛的经验一则》，就是该患者的医案。 国内很多推介PD1免疫治疗的，在我看来都有些用力过猛，现在陆陆续续出来许多PD1严重副作用的案例。昨天一个用过伊匹木单抗的患者的家属给我推送了另一篇文章《临床研究——被遗忘的角落，迟发性免疫相关不良反应》，这是一篇探讨免疫治疗引起的迟发性不良反应的文章。从这篇文章我们可以看出，免疫治疗的不良反应问题很普遍。 从我的实践经验来看，免疫治疗引起的副作用比传统的放化疗还大，放化疗的副作用现在有成熟的中西医应对方案，而免疫治疗的副作用现在还缺乏成熟的应对方案。免疫治疗真实的疗效也不像那些猛力推介免疫治疗的机构宣传的那么好，起码包括我在内的临床一线人员看到的真实情况不怎么样。过度宣传导致许多本来可以用传统疗法（如化疗、中药等）获得较好疗效的患者选择了风险高，不确定性强的免疫治疗，结果到后面付出了惨重的代价。 昨天我也与一位从事儿童肿瘤研究的生物学博士后讨论这个问题，他所见到的情况也和我看到的差不多，他说科学界目前对人的免疫系统所知还太有限，免疫治疗的风险是不容忽视的。而患者大都喜欢新疗法，这种倾向是很危险的。其实很多患者在选择免疫治疗方案的时候，也有医生和病友给他们泼冷水，但是他们还是禁不住诱惑，选择了免疫疗法。 医疗未必是最新的方案才是最好的，医疗要保证安全性和有效性，新方案的安全性和有效性都是不可知的，如果有效果尚可的传统方案，应该优先考虑传统方案，因为这可以确保安全有效，而这种临床实验性质的新方案是不应该被如此激进地推广的。

伊匹木单抗，别名Y药、CTLA4单抗，是由百时美施贵宝研制开发的一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）结合。 自从2011年3月25日美国FDA批准沃逸（3mg/kg）单药疗法用于无法手术切除或转移性黑色素瘤的治疗以来，全世界包括我国在内的50多个国家先后都批准了此药的应用。目前此药除了应用于中晚期黑色素瘤的治疗外，也用于结直肠癌、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤。 逸沃是通过激活人体免疫系统来达到抗癌的目的。作为CTLA-4抑制剂，逸沃在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结，通过抑制CTLA-4信号通路，解除癌细胞对T细胞增殖的抑制，从而帮助T细胞大量增殖、活化；逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力，这是逸沃抗癌的机制。 但是它的副作用不容小觑，被激活的T细胞很容易发生过度免疫反应，导致患者经常处于类似于感染了病毒或细菌后的症状，如发烧、肌肉酸痛、畏寒、腹泻、腹痛、恶心、水肿等。笔者正在治疗的一位黑色素瘤患者在使用Y药后，就出现了上述反应，而且这种反应不是一次性的，而是经常出现。患者在受凉、受伤、饮食不洁，甚至穿的衣服稍微紧了一些时，便会出现上述症状，患者自己感觉自己处于过敏状态。 实际上，Y药是会引起免疫风暴的，免疫风暴又被称为细胞因子风暴，是一种致命的不正常免疫状态。正常免疫状况下，免疫系统处于可控状态，不会伤害人体本身，而免疫风暴状态下，各种免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞和NK细胞快速增殖，并高度活化，产生大量的炎性因子和化学介质，在杀伤病原体的同时对宿主本身也会造成免疫破坏。Y药会激活T细胞，促进T细胞快速增殖，长期处于战斗状态，所以Y药引起免疫风暴不难理解。笔者接触到两例肺癌患者在用PD－1后，因为免疫风暴而死亡。不过那两例患者都是高龄患者，一例80多岁，一例70多岁，可见此类药物应用于高龄患者应慎重。 国内目前很少有医生关注Y药和类似药物的这些副作用，导致患者在使用Y药后，产生了这些副作用却缺乏应对之策。笔者治疗过一例使用opdivo（别称O药，纳武单抗），正在治疗一例使用Y药患者，他们都出现了这种情况。笔者2017年治疗的那例使用O药后出现过度免疫反应的患者的医案《结肠癌肝转移和子宫内膜癌双癌晚期患者王某中医治疗医案》，此前已经公布，当时的治疗方案可点击以上链接阅读到。 笔者正在治疗的一例黑色素瘤患者使用3剂Y药后，肿瘤非但没有消退，反而进展更快，与此同时还出现了强烈的免疫反应。她的问题尚在解决之中，笔者此前尝试过多种方案，效果均欠佳。现在按照肠胃型感冒方案治疗，用中成药藿香正气口服液后，患者的发烧能被缓解，用四妙丸后，患者的疼痛也略有改善。此前笔者还用过桂枝加葛根汤，改善过患者的肩背酸痛。但全面缓解她的过度免疫反应，可能尚需要一段时间。 纳武单抗、伊匹木单抗这些制剂的确有一定的疗效，但是也并非对每个患者都有效，而且其副作用也非常大。所以患者在使用时要小心观察，如果无效而且副作用太大，要及时中止，临床医师也应该为患者找到辅助治疗方案。 在治疗这类副作用的时候，中医可能比西医更有优势，因为通过这两例患者的反应，我们可以看出不同患者在使用免疫制剂后，身体反应并不完全一样，很难给他们找到统一的标准化治疗方案。中医则可以根据患者的临床症状，辨证施治，寻找到相应的治疗方案。 比如上述使用O药的患者，只出现过水肿和剧烈疼痛问题，当时笔者以五苓散、黄芪防己汤、四妙丸等合方治疗，缓解了该患者的痛苦。而目前笔者正在治疗的这例患者的反应则是腹痛、腹泻、畏寒、多汗、发烧、肌肉酸痛，这些症状与肠胃型感冒相似，又正值夏季，所以用解表化湿、理气和中的藿香正气口服液更为对症。这两例患者在用纳武单抗和伊匹木单抗治疗后出现上述过度免疫反应，西医均无良策，也只得求助于中医。

早在两三年前，就陆陆续续有用过PD-1的患者向我报告他们用PD-1的一些副作用，我自己也参与处理过部分使用PD-1的癌症患者产生的副作用的诊治工作。 我一直迟疑着要不要写这篇文章，因为我个人的公众号的很多文章，容易在癌症患者群体中造成一定程度的影响，我担心自己因为数据不足，而对PD-1的副作用发生误判，写出来的文章，影响到某些患者对PD-1的判断和治疗决策。 但是这两年我接触到越来越多的使用PD-1后产生了严重的副作用的患者，觉得还是应该写作这样的一篇文章。并且希望通过自己的自媒体平台，收集更多的PD-1使用者的真实的临床数据，进一步探讨这种受到癌症患者追捧的新的免疫疗法的作用和副作用，探索PD-1出现的系列副作用的解决办法。 我本人对PD-1并不存在任何偏见，虽然我现在以研究中医为主，但是作为曾经的理工科生（而且数理化成绩基本上都接近满分的水平），我对现代医学没有任何抵触情绪。所以我希望尽可能的以客观公正的态度，而不是带着偏见的态度来讨论PD-1. 我接触到的使用PD-1治疗癌症的患者的数量有限，仅四五十例而已，而且这些患者既然找到我，多数是采用PD-1的过程中出现了问题，或者使用PD-1无效。所以本文只是一种初探性的文章，我希望各位读者中有真实的使用过PD-1的患者，能够向我提供更丰富和更全面的数据，帮助我建立对PD-1的全面的认识。 我不太希望通过阅读某些推广PD-1的机构提供的文章来了解PD-1，实事求是的说，这些文章都太乐观，而且隐瞒了PD-1对部分患者会产生严重的，甚至是致命性的副作用的事实。我从这些机构里，找不到真实的数据。 对有些患者来说，PD-1的副作用比放化疗和中医药的副作用大很多，严重的肺部感染、持续的发烧、低血钠症、不可忍受的疼痛、水肿、恶性积液，这些是我观察到的使用PD-1产生的最严重的几种副作用。其中有好几个患者，在使用PD-1后的一个月内因为无法解决副作用问题而去世。 而且，有种莫名其妙的说法，据说来自于某些推介PD-1的项目团队和医生，他们认为PD-1不能与中药同用，尤其是不能与含有黄芪和党参之类的中药同用。提出这种说法的组织机构或者个人，拿不出任何临床试验数据，仅根据个人的直觉来下此定义，对患者造成了严重的误导。 没有临床双盲试验对比数据，没有任何研究报告，仅凭一些对中医药并不了解的医生的直觉，就下此结论，这显然违背科学精神和医学伦理。我将举例证明我是如何使用中医药帮助使用PD-1后出现严重的副作用的患者解决他们的副作用，并且帮助他们消除身上的癌症的。 部分患者的数据，我甚至已经提交给我们省卫计委，我省卫计委也对病例进行了核实。如果有正规的医疗机构或者国家机关需要我的病人的数据，我会配合调查，提供给诸位同仁，以供核实和研究的。…